W grze gracz wciela się w żołnierza SAS - sierżanta "Soapa" McTavisha, prezydenta Yasira Al-Fulaniego, przedstawiciela U.S. Marine Corps - sierżanta Paula Jacksona, anonimowego strzelca z samolotu AC-130 i (w retrospekcji) - porucznika Price'a.
Gra zaczyna się od informacji wywiadu brytyjskiego - w Rosji toczy się wojna domowa między ultranacjonalistami a siłami wiernymi dotychczasowej władzy. Dowodzący ultranacjonalistami Imran Zachajew wie, że może tym sposobem sprowokować atak USA i Wielkiej Brytanii. Zaczyna więc współpracę z Khaledem Al-Asadem, który przejmuje władzę w bliżej nieokreślonym bliskowschodnim państwie i zabija jego prezydenta(gracza) w pokazowej egzekucji. Amerykanie nie mają wyboru - następuje atak na państwo i walka z oddziałami Al-Asada. W tym czasie oddziały SAS działają potajemnie w Rosji, by pokonać ultranacjonalistów. Zostają zaatakowane i muszą się ewakuować. Z kolei Marines szturmują stolicę państwa, w którym ukrywa się Al-Asad. Kryjówka okazuje się być pułapką - wysłane wojska (w tym postać gracza i 30 tysięcy innych ludzi należących do U.S.M.C) giną w wybuchu bomby atomowej. SAS dowiaduje się o niepowodzeniu Amerykanów i szturmuje wioskę będącą kryjówką Al-Asada. Po złapaniu go dowiadują się o jego współpracy z Zachajewem. W retrospekcji gracz dowiaduje się o misji kapitana Price'a sprzed 15 lat, kiedy to dostał rozkaz zabicia Rosjanina. Oddział ucieka z wioski, po czym łączy siły z Marines i próbuje złapać syna Zachajewa. Nie udaje się to, gdyż po osaczeniu popełnia on samobójstwo. Zachajew stawia ultimatum - wszystkie wojska mają natychmiast opuścić Rosję, albo wystrzeli w kierunku Ameryki rakiety z głowicami nuklearnymi. Oddziały SAS i Marines wspólnie próbują przebić się do jego bazy i go złapać, ale zanim to następuje, dwie rakiety zostają wystrzelone. Wojska po wejściu do bazy otrzymują specjalne kody, które należy jak najszybciej wpisać, by deaktywować rakiety, zanim uderzą w cel. W trakcie akcji Zachajew ucieka, a w kierunku oddziału gracza zostają wysłane duże siły ultranacjonalistów. W pościgu zostaje zniszczony most przez który miał uciekać oddział, gdy wszyscy już ledwo żyją, Zachajew zabija na oczach Soapa Gaza, wtedy w helikopter nad nimi uderza rakieta co odwraca ich uwagę, ostatnimi siłami kapitan Price rzuca do gracza pistolet, którym zabija Zachajewa i jego ochroniarzy. Na miejsce przylatuje Kamarow i zabiera gracza do śmigłowca.

Pięć lat później były współpracownik Zachajewa, Władimir Makarow, wszedł w posiadanie dużych zapasów broni w Rosji, korzystając z politycznej niestabilności w tym kraju. Międzynarodowe rządy wysłały Task Force 141 - grupę składającą się z różnych sił specjalnych, takich jak SAS, Royal Marines, Delta Force, U.S. Navy SEALs, Marines czy Rangers aby powstrzymać Makarowa.
W Afganistanie wojska amerykańskie i afgańskie odbiły bliżej nieokreślone miasto z rąk rebeliantów. W tym samym czasie zespół Task Force 141 zinfiltrował rosyjską bazę w Kazachstanie, gdzie miał odzyskać dane z uszkodzonego amerykańskiego satelity. Jednak brytyjscy komandosi zostali zdemaskowani i zmuszeni do ucieczki. Władimir Makarow wraz z radykalnymi Ultranacjonalistami, nieprzychylnymi nowemu rządowi Rosji, dokonał masakry na lotnisku międzynarodowym "Zachajew" w Moskwie. Jako że użyta została amerykańska broń i jeden z terrorystów (postać grywalna zabita przez Makarowa) był amerykańskim agentem z CIA, Rosja zerwała stosunki dyplomatyczne z USA. Wykorzystując dane z uszkodzonego satelity w Kazachstanie, Rosjanie w odwecie dokonali inwazji na Stany Zjednoczone poprzez wysłanie wirusa do amerykańskich radarów wczesnego ostrzegania. Amerykanie próbując bronić swojej ojczyzny przed napaścią wezwali na macierzysta ziemię swoje oddziały z różnych części globu (w tym wojska które walczyły z rebeliantami w Afganistanie). Naczelnym dowódcą Sił Zbrojnych USA został dowódca kontyngentu w Afganistanie generał Shepherd.
W tym momencie gracz wcielił się w rolę Jamesa Ramireza, żołnierza US Army Rangers, którego zadaniem była obrona zachodniej Wirginii przed wojskami Ultranacjonalistycznej Rosji. W tym samym czasie siły Task Force 141 porwały brazylijskiego handlarza bronią - Alejandro Rojasa, który był podejrzewany o związki z Władimirem Marakowem i dostarczanie mu broni, użytej podczas masakry w Moskwie. Rojas ujawnił, że Makarow doprowadził do uwięzienia osoby znanej jako "więzień 627" w gułagu we wschodniej Rosji. Osoba ta była bardziej nienawidzona przez Makarowa niż Amerykanie. Task Force 141 wyruszył z misją do Rosji, gdzie wraz z amerykańską flotą prowadzącą kontrofensywę przeciwko rosyjskiej flocie, starali się doprowadzić do uwolnienia więźnia. Połączonym siłom USA, Wielkiej Brytanii, Kanady i Australii udało się zaatakować gułag i uwolnić więźnia 627, którym okazał się być kapitan Price. Makarow właśnie jego obciążał za śmierć Zachajewa.
Jednocześnie sytuacja w USA znaczne się pogorszyła. Wojska rosyjskie otoczyły Waszyngton. Amerykanie nie byli w stanie utrzymać stolicy. W tym momencie, w wyniku ataku na rosyjską bazę morską na Kamczatce, siły dowodzone przez kapitana Price'a przejęły kontrolę nad łodzią nuklearną. Price odpalił rakietę z głowicą jądrową, która eksplodowała w przestrzeni kosmicznej powodując impuls elektromagnetyczny. W jego wyniku została zniszczona Międzynarodowa Stacja Kosmiczna i przestały działać urządzenia na całym wschodnim wybrzeżu USA razem z całym uzbrojeniem Rosjan i Amerykanów. Dzięki temu wojska USA przejęły inicjatywę. Rangersi dostali zadanie odbicia Białego Domu z rąk Rosjan i zapalenia na nim zielonych flar, by poinformować lotnictwo USA, że Waszyngton nie został zdobyty i tym samym uratowali miasto przed zbombardowaniem przez myśliwce F-15.
Pomimo zwycięstwa w Waszyngtonie wciąż trwały walki z Rosjanami na terenie całych Stanów Zjednoczonych, głównie na Zachodnim Wybrzeżu i Alasce. Task Force 141 rozdzieliło swoje siły, aby pojmać Władimira Makarowa. Komandosi pod dowództwem "Ghosta" i "Roacha" udali się na granicę rosyjsko-gruzińską, aby zinfiltrować kryjówkę Makarowa, zaś kapitan Price i "Soap" wylądowali w Afganistanie, gdzie Makarow planował poważny zakup broni. Pomimo skopiowania danych z komputera Makarowa, jego wojska zabiły większość członków oddziału TF 141 - "Ghost" i "Roach" ledwo uszli z życiem. W punkcie ewakuacji zostali jednak zabici przez ludzi generała Shepherda, który zdradził Task Force 141 i obawiał się kompromitujących materiałów z komputera Makarowa. Okazało się bowiem, że Shepherd cały czas współpracował z rosyjskim terrorystą, aby wywołać wojnę, by nabyć rekrutów do armii. W wyniku planu generała, on sam zostałby bohaterem narodowym i doprowadziłby do odrodzenia potęgi USA, zaś Makarow przejąłby władzę w Rosji. Jednak Shepherd zdradził również Makarowa i kazał swoim elitarnym oddziałom z "Kompanii Cienii" zabić go na cmentarzu samolotów w południowym Afganistanie.
Podczas bitwy wojsk Makarowa i Shepherda kapitanowi Price'owi udało się uzyskać informacje od Makarowa na temat lokacji Shepherda. Po ucieczce z cmentarza samolotów Price i "Soap" postanowili udać się na samobójczą misję zabicia Shepherda, aby pomścić "Ghosta" i "Roacha" zabitych z rozkazu generała na Kaukazie. Udało im się zinfiltrować tajną bazę generała w Afganistanie, stawiając czoła "Kompanii Cieni". Nastąpił pościg motorówkami wzdłuż rzek Afganistanu za generałem Shepherdem. Ostatecznie doszło do pojedynku między Price'm a generałem, w którym to ranny "Soap" zabił Shepherda nożem. Jednak generał zdążył doprowadzić do niesłusznego oskarżenia "Soapa" i Price'a o międzynarodowe zbrodnie wojenne (zniszczenie MSK). Z pomocą przyszedł im ich przyjaciel, rosyjski lojalista Nikołaj, który obiecał zawieźć Price'a i "Soapa" w bezpieczne miejsce, gdzie będą poza zasięgiem rządów USA i Wielkiej Brytanii.